作者：河北省人民醫院郭藝芳
來源：新浪微博@郭藝芳心血管
英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是人類抗爭糖尿病征程中的一座豐碑，為我們認識與防治糖尿病及其並發癥提供瞭大量重要信息。就其科學意義而言，過去沒有、將來也很難有其他研究與之抗衡。然而近20餘年來，很少有人關註該研究的全貌，許多醫生認為UKPDS研究隻是證實降糖獲益的一項隨機化臨床試驗而已。實際情況並非如此，UKPDS系列研究包含著非常豐富的內容。全面瞭解UKPDS研究內容，有助於我們正確認識降糖治療對於2型糖尿病患者微血管和大血管合並癥發病風險的影響。本文簡單歸納其中有代表性的部分研究內容，供參閱。
1. UKPDS 7（1990年）：以3044例新診斷糖尿病患者為對象，論證瞭控制熱量攝入與減輕體重對於降低空腹血糖的重要性。
2. UKPDS 9（1993年）：以672例新診斷2型糖尿病患者為對象，探討瞭N-乙酰葡糖胺酶、尿蛋白排泄率與空腹血糖之間的關系。
3. UKPDS 10（1993年）：以585例新診斷2型糖尿病患者為對象，探討瞭飲食幹預對尿蛋白排泄率的影響及其與高血壓、高血糖和高甘油三酯血癥的關系。
4. UKPDS 11（1994年）：以507例新診斷2型糖尿病患者為對象，研究瞭受試者生化危險因素（胰島素、甘油三酯、總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、尿蛋白、N-乙酰葡糖胺酶、C肽等）的分佈特點。
5. UKPDS 13（1995年）：采取多中心隨機化對照試驗設計，共納入2520例新診斷2型糖尿病患者，比較單純飲食控制以及在控制飲食基礎上分別加用氯磺丙脲、格列本脲、胰島素或二甲雙胍（肥胖患者）對空腹血糖的影響。結果顯示各種藥物的降糖效果相似。
6. UKPDS 14(1995年)：研究發現2型糖尿病患者血管緊張素轉換酶基因多態性等位基因缺失與心肌梗死的發生密切相關。
7. UKPDS 18（1996年）：共包括132例病史3-6年的2型糖尿病患者，旨在探討不同基線特征患者的飲食結構是否會影響UKPDS研究結果。結果表明，飲食因素不會對UKPDS研究的數據分析造成幹擾。
8. UKPDS 19（1996）：關於胰島素受體底物、b3-腎上腺素能受體、糖原合成酶基因與2型糖尿病關系的分子生物學研究。
9. UKPDS 20（1997）：旨在探討2型糖尿病患者瘦素與胰島素水平的關系，結果提示高胰島素血癥或胰島素敏感性受損可能是瘦素水平增高的部分原因。
10. UKPDS 21（1997年）：關於2型糖尿病患者基因突變的研究。
11. UKPDS 23（1998年）：關於新診斷2型糖尿病患者其他心血管危險因素的調查，結果顯示LDL-C升高、HDL-C降低、高血壓、高血糖與吸煙是2型糖尿病患者的5大心血管危險因素。
12. UKPDS 25（1997年）：研究瞭不同亞型糖尿病患者中胰島細胞胞漿抗體和谷氨酸脫羧酶抗體水平是否存在差異。
13. UKPDS 26（1998年）：以1305例新診斷2型糖尿病患者為對象，探討瞭磺脲類藥物治療失效的相關因素。結果發現，血糖水平較高、年齡較輕、胰島b細胞儲備少的患者更易發生磺脲類藥物治療失效，格列本脲較氯磺丙脲更易發生治療失效。
14. UKPDS 28（1998年）：旨在評估2型糖尿病患者在磺脲治療基礎上加用二甲雙胍的療效。共納入591例經過最大劑量磺脲類藥物治療後血糖控制不佳的患者，結果顯示無論患者是否肥胖或空腹血糖水平如何，在磺脲治療基礎上早期加用二甲雙胍有助於改善血糖控制。
15. UKPDS 29（1999年）：共納入3776例無明顯心血管病的初診2型糖尿病患者，對其卒中危險因素進行分析。數學模型分析表明，肥胖、缺乏運動、吸煙、血糖控制不佳、高胰島素血癥、血脂異常、微量白蛋白尿與卒中發生風險無明顯關系。而強化降壓、對房顫患者常規抗凝治療可顯著降低卒中風險。
16. UKPDS 31（1999年）：關於2型糖尿病MODY3基因突變的研究。
17. UKPDS 33(1998)：旨在探討與常規降糖治療相比，應用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制對2型糖尿病患者微血管與大血管並發癥發生率的影響。共納入3867例新診斷的2型糖尿病患者，中位數年齡54歲，隨機分別納入磺脲或胰島素強化降糖組或常規降糖組。研究終點包括任何糖尿病相關終點、糖尿病相關死亡、全因死亡。經過10年的隨訪，其主要結果如下：強化降糖組與常規降糖組HbA1c分別為7.0%與7.9%。與常規治療組相比，強化降糖組患者任何糖尿病相關終點事件發生率降低12%（p=0·029），糖尿病相關死亡降低10%（p=0·34），全因死亡率降低6%（p=0·44）。任何糖尿病相關終點事件發生率的下降主要是由微血管事件減少所驅動的（降低25%，p=0·0099）。強化降糖組低血糖事件發生率顯著高於常規治療組（p<0·0001）。本研究結論認為，應用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制可以顯著減少2型糖尿病患者微血管並發癥的發生，但不能降低大血管事件發生率。
18. UKPDS 34（1998年）：本研究是UKPDS主題研究的亞組分析，旨在探討與磺脲類藥物或胰島素相比,應用二甲雙胍強化降糖對初診2型糖尿病患者終點事件的影響。在UKPDS研究所納入的4075例初診2型糖尿病患者中，有1704例肥胖糖尿病患者。該研究首先比較瞭單純飲食幹預（411例）與應用二甲雙胍強化降糖的療效差異；同時比較瞭接受二甲雙胍（342例超重患者）、氯磺丙脲（265例）、格列本脲（277例）或胰島素（409例）強化降糖治療的臨床療效。結果發現，與胰島素或磺脲類藥物治療相比，超重的2型糖尿病患者應用二甲雙胍強化降糖有助於降低糖尿病相關終點事件發生率，且較少增加體重，較少發生低血糖。據此，該研究認為二甲雙胍應作為此類患者的一線治療。
19. UKPDS 35(2000年)：該研究是一項前瞻性觀察性研究，旨在探討2型糖尿病患者高血糖與微血管和大血管並發癥風險之間的關系。共納入4585例患者，主要終點為糖尿病相關性任意終點事件或死亡、以及全因死亡。根據受試者HbA1c水平將其分為<6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%與≥10%共6組，然後分別計算各組患者終點事件發生率。分析結果顯示，血糖水平與臨床並發癥發生率之間存在密切關系。HbA1c每降低1%，任何糖尿病終點事件降低21%（p<0.0001），糖尿病相關死亡降低21%（p<0.0001），心肌梗死發生率降低14%（p<0.0001），微血管並發癥減少37%（p<0.0001）。本研究結論認為，高血糖與糖尿病並發癥風險之間存在密切關系。HbA1c水平降低可能顯著減少糖尿病並發癥的發病風險，當HbA1c處於正常水平（<6%）時，並發癥發病風險最低。需要指出的是，UKPDS 35研究既不是隨機化對照試驗，更不是藥物幹預研究。簡單地說，該研究隻是針對糖尿病患者血糖水平與微血管和大血管事件發生率之關系所做的一項相關性分析。從研究設計來看，本研究更接近於流行病學分析。因此，不宜將此研究結論作為強化降糖可以帶來大血管甚至微血管獲益的證據。
20. UKPDS 36（2000年）：屬於前瞻性觀察性分析。結果顯示收縮壓每降低10 mmHg，糖尿病並發癥發生風險降低12%，糖尿病相關死亡減少15%，心肌梗死減少11%，微血管並發癥減少13%。需要指出的是，雖然降壓治療對於降低糖尿病患者大血管與微血管並發癥風險的作用已被充分論證，但本研究並非治療幹預研究，因而其證據力度較低。
21. UKPDS 37（1999年）：關於影響2型糖尿病患者生活質量的因素的研究。
22. UKPDS 38（1998年）：旨在評估嚴格控制血壓可否預防2型糖尿病患者大血管與微血管並發癥。共納入1148例伴高血壓的2型糖尿病患者，結果顯示與對照組相比（血壓降至154/87mmHg），強化降壓組（血壓降至144/82mmHg）糖尿病相關死亡、以及視網膜病變等並發癥均顯著減少。
23. UKPDS 39（1998年）：旨在探討2型糖尿病患者應用b受體阻滯劑或ACEI類藥物降壓治療預防大血管或微血管並發癥的療效是否存在差異。結果提示，降低血壓是伴高血壓的糖尿病患者臨床獲益的主要機制，應用卡托普利或阿替洛爾降壓治療對於預防受試者並發癥的效果無顯著差別。
24. UKPDS 40（1998年）：對伴高血壓的2型糖尿病患者強化降壓治療的成本效益分析。結果表明嚴格控制2型糖尿病患者血壓可以顯著降低合並癥的治療費用、延長存活期限，因而具有良好的價格獲益比。
25. UKPDS 41（2000年）：強化降糖的費用效益分析。
26. UKPDS 42（1999年）：探討2型糖尿病患者中，微動脈瘤對於視網膜病變的惡化有無預測價值，結果顯示微動脈瘤與視網膜病變密切相關。
27. UKPDS 43（1999年）：關於自身免疫型糖尿病的遺傳異質性研究。
28. UKPDS 45（2000年）：探討瞭新診斷糖尿病患者進行飲食幹預對於血脂指標的影響，結果顯示飲食療法可以顯著降低甘油三酯水平，對其他血脂參數也有一定影響。
29. UKPDS 46（2000年）：通過計算機數學模型預測糖尿病患者的預期壽命。
30. UKPDS 47（1999年）：探討初診糖尿病患者高血糖和高胰島素血癥與此後發生缺血性心臟病和卒中之間的關系，結果顯示僅高血糖與大血管並發癥的風險增高有關。
31. UKPDS 49（1999年）：探討各種降糖方法實現血糖達標的可能性。共納入4075例新診斷2型糖尿病患者，分別予以單純飲食幹預、胰島素、磺脲、或二甲雙胍治療。結果顯示，與單純飲食幹預相比，其他各種藥物治療措施均可使血糖達標率增高20-30%。
32. UKPDS 50（2001年）：以UKPDS研究對象中的1919例患者為基礎，分析瞭影響糖尿病視網膜病變進展的相關因素，結論認為良好的血糖控制以及嚴格控制血壓可降低糖尿病視網膜病變風險。
33. UKPDS 51（2001年）：以UKPDS研究受試者中的753例超重患者為對象，分析瞭應用二甲雙胍強化血糖控制的效價比，結果表明超重患者將二甲雙胍作為一線治療藥物具有良好的效價比且能延長患者預期壽命。
34. UKPDS 52（2001年）：探討瞭新診斷2型糖尿病患者視網膜病變的嚴重程度以及未來需要激光凝固術治療的風險。
35. UKPDS 53（2001年）：關於胰島b細胞ATP敏感鉀通道的分子生物學研究。
36. UKPDS 54（2001年）：比較糖尿病患者應用卡托普利或阿替洛爾強化降壓的治療費用。結果表明兩種藥物均能同樣有效的控制血壓，但阿替洛爾組患者所需費用明顯較低。
37. UKPDS 55（2001年）：研究瞭種族因素對血糖控制與血壓、血脂參數的影響。
38. UKPDS 56（2001年）：以4540例UKPDS研究受試者為對象，推算出評估2型糖尿病患者發生冠心病風險的數學模型。
39. UKPDS 57（2002年）：探討瞭經最大劑量磺脲類藥物治療後血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用胰島素治療的有效性，結論認為早期加用胰島素有助於改善血糖控制，且低血糖和增重風險無顯著增加。
40. UKPDS 59（2002年）：以UKPDS研究所納入的5102例受試者中的3834例患者為對象，分析瞭糖尿病外周血管病變的可控性危險因素，認為高血糖、高血壓、血脂異常和吸煙均與外周血管疾病的發病風險密切相關。
41. UKPDS 60（2002年）：以糖尿病病程、年齡、性別、吸煙、收縮壓、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值、房顫為變量構建瞭糖尿病患者卒中風險評估模型。
42. UKPDS 62（2002年）：研究瞭糖尿病患者並發癥對生活質量的影響。
43. UKPDS 63（2002年）：以部分UKPDS受試者為基礎進行的醫療經濟學研究，結論認為改善糖尿病患者的血糖和血壓控制可以有效預防並發癥，且具有良好的效價比。
44. UKPDS 64（2003年）：以5097例UKPDS受試者為基礎，分析瞭糖尿病腎病發生發展的風險與病理生理進程。
45. UKPDS 65（2003年）：以3488例UKPDS受試者為基礎，分析瞭截肢、非致死性心梗、致死性心梗、非致死性卒中、致死性卒中、缺血性心臟病、心衰、白內障和失明等並發癥的治療費用。
46. UKPDS 66（2004年）：探討能否評估新診斷糖尿病患者因心肌梗死和卒中導致死亡的風險。
47. UKPDS 67（2005年）：分析瞭初診糖尿病患者的胰島素敏感性與未來發生心血管並發癥的風險之間是否相關。結論認為對於新診斷的糖尿病患者，評估其胰島素敏感性無助於預測首次發生心血管事件的風險，胰島素抵抗不是2型糖尿病患者發生心血管病的危險因素。
48. UKPDS 68（2004年）：以UKPDS受試者為基礎，制定糖尿病患者發生並發癥的終身風險的預測模型。
49. UKPDS 69（2004年）：探討瞭糖尿病患者強化降壓治療對於視網膜病變進展與失明的影響，結論認為嚴格控制血壓有助於降低糖尿病患者視網膜並發癥風險。
50. UKPDS 70（2005年）：以4545例UKPDS研究受試者為對象，探討瞭胰島抗體與降糖藥物療效的關系。結論認為，自身免疫抗體陽性患者初始治療可選用磺脲類藥物，但與抗體陰性者相比，需要胰島素治療的時機可能更早。
51. UKPDS 71（2005年）：探討IA-2抗體與胰島素治療需求的關系，結論認為2型糖尿病患者IA-2A抗體陽性率較低，但對未來需要胰島素治療具有較高的預測價值。
52. UKPDS 72（2005年）：針對糖尿病患者強化降糖和強化降壓策略以及肥胖患者應用二甲雙胍治療策略所進行的醫學經濟學分析。
53. UKPDS 75（2006年）：研究高血糖和高血壓對糖尿病患者並發癥發生率的影響，結論認為高血糖或高血壓均可顯著增加並發癥發病風險，且二者具有疊加作用。為降低並發癥風險，需要同時強化控制這兩種危險因素。
54. UKPDS 76（2006年）：研究瞭PON2基因多態性與2型糖尿病患者發生腎功能不全之間的關系。
55. UKPDS 77（2007年）：探討瞭GAD自身免疫抗體與LADA病理生理進程的關系。
56. UKPDS 79（2013年）：以5102例UKPDS受試者10年延長期隨訪數據為基礎，分析瞭無癥狀性心肌梗死與2型糖尿病患者心血管預後的關系。結果顯示，16.6%的患者具有無癥狀性心肌梗死的心電圖證據，此類患者未來發生致死性心肌梗死與全因死亡的風險顯著增高。
57. UKPDS 80（2008年）：此研究即廣為人知的UKPDS研究30年隨訪結果。1998年主體試驗（即UKPDS33）結束後，該研究受試者的繼續治療方案不再受原研究設計的約束，此後研究者繼續對存活的患者進行瞭隨訪。至2007年，入選UKPDS研究的受試者存活率為56％，研究結束1年後原試驗中強化降糖組與常規治療組患者之間糖化血紅蛋白(HbA1c)的差異已不復存在。10年的延長隨訪結束時，原強化降糖組患者任何糖尿病終點降低9％(p=0.04），微血管事件減少瞭24％（p=0.001），心肌梗死減少15％（p=0.01），全因死亡率降低13％（p=0.007）。其中接受二甲雙胍治療者中任何糖尿病相關性終點事件減少21％（p=0.01），心肌梗死減少33％（p=0.005），全因死亡率降低27％（p=0.002）。在1998年報道的UKPDS主體的降壓治療試驗中，強化血壓控制組患者較標準血壓控制組微血管事件、糖尿病相關性死亡、糖尿病相關性終點事件以及卒中發生率均顯著降低。在研究結束後患者的降壓治療不再受原試驗設計的約束。繼續隨訪過程中兩組之間的血壓差異於1999年消失。至2007年參與降壓治療試驗的受試者的存活率為41％，此時原強化血壓控制組與標準血壓控制組患者之間微血管事件、糖尿病相關性死亡、任何糖尿病相關性終點事件以及卒中的發生率均不再具有顯著差異，但原強化降壓組患者外周血管疾病的發生率出現統計學顯著性降低（p=0.02）。研究者認為無論主體試驗結束後患者繼續接受的的降糖治療方案如何，研究期間的降糖治療的獲益可以持續存在（即所謂的"記憶效應"）並可能具有放大效應，而強化降壓治療則不具有"記憶效應"。
58. UKPDS 82（2013年）：基於UKPDS研究30年隨訪數據所推導的糖尿病患者預後評估模型（UKPDS-OM2）
59. UKPDS 83（2014年）：研究瞭糖尿病血管合並癥的種族差異。
60. UKPDS 84（2015年）：關於糖尿病合並癥醫療費用的研究，認為糖尿病合並癥可顯著增加患者短期與遠期醫療費用。
長期以來，UKPDS研究一直被許多學者視為降糖治療降低心血管風險的主要證據來源。然而綜觀該研究全部內容，可以發現UKPDS試驗並不能充分論證降糖治療可以降低2型糖尿病患者心血管風險。在該系列研究中，人們最常引用的研究主要有UKPDS 33、UKPDS 34、UKPDS35以及UKPDS 80。其中UKPDS 33 是主體研究，在預設的隨訪期內，強化降糖組受試者大血管並發癥發生率並未出現顯著降低；UKPDS 34是亞組分析。由於在隨機化臨床試驗中，入選患者數量或終點事件數量、以及隨訪期限均是圍繞主要終點而設定的，因而亞組分析的證據力度與主體研究有著顯著的不同。此外，雖然該研究結果顯示二甲雙胍較其他降糖藥物具有更多獲益，但二甲雙胍治療組僅包括342例肥胖糖尿病患者，因而其證據力度較低。並且，除該研究之外，迄今沒有其他設計嚴謹的隨機化臨床試驗證實二甲雙胍降糖治療可以產生心血管獲益。之所以該藥得到國內外相關指南的大力推薦，隻是因為其他降糖藥物（除SGLT-2抑制劑外）的獲益證據更為匱乏而已。UKPDS 35中的一組數據被學者廣泛引用，即"HbA1c每降低1%，任何糖尿病終點事件降低21%，糖尿病相關死亡降低21%，心肌梗死發生率降低14%，微血管並發癥減少37%"。必須指出的是，UKPDS 35隻是隻是針對糖尿病患者血糖水平與微血管和大血管事件發生率之關系所做的一項相關性分析，並非幹預試驗。其結論雖然誘人，但證據力度非常低。UKPDS 80也是強化降糖理念擁躉者最常引用的證據。但該部分研究是主體研究完成後所進行的延長期隨訪，其證據力度並不能等同於其他的隨機對照試驗。首先，UKPDS主體研究結束後對受試者治療方案不再約束；其次，在10年延長期隨訪中，前5年要求門診隨訪，對不能到醫院者進行每年問卷調查，後5年則全部采用問卷式調查方法。以這種方式所收集的數據的可靠程度顯著下降。更為重要的是，該研究所納入的4209例受試者中失訪人數多達1525例，這顯然會對研究結論產生顯著影響。因此本部分研究的可信度也較低。
基於上述分析，UKPDS研究並不能有效證實降糖治療可產生大血管獲益。新近Marc Claesen等人完成的一項大型隊列研究顯示，除二甲雙胍外，其他各類降糖藥物可能均會不同程度增加患者死亡率（原文表述如下："Excess mortality differed across glucose-loweringagent therapies compared to matched controls without glucose-lowering agents,even after adjusting for observable characteristics. Only metformin monotherapywas not associated with increased 5-year mortality compared to matchedcontrols, while individuals on combination of sulfonylurea and insulin hadhighest mortality risks."原文見"Mortality in Individuals Treated with GlucoseLowering Agents: a Large, Controlled Cohort Study. 《Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》, doi:10.1210/jc.2015-3184"）。這一研究結論雖然有待深入討論，但至少提醒我們應該更加重視降糖治療的安全性問題。忽略臨床獲益與安全性、隻為血糖達標而降糖的理念早應摒棄。
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